Uno specifico derivato della dispiropiperazina che arresta il ciclo cellulare, induce apoptosi, necrosi e danno al DNA

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 8674 (2023) Citare questo articolo

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I composti della dipiropiperazina sono una classe di molecole note per conferire attività biologica, ma quelli che sono stati studiati come regolatori del ciclo cellulare sono pochi. Qui riportiamo la caratterizzazione e la sintesi di due derivati ​​della dispiropiperazina: la spiro[2′,3]-bis(acenaftene-1′-one)peridrodipirrolo-[1,2-a:1,2-d]-pirazina precedentemente sintetizzata (SPOPP-3, 1) e il suo isomero precedentemente non descritto, spiro[2′,5′]-bis(acenaftene-1′-one)peridrodipirrolo-[1,2-a:1,2-d]-pirazina ( SPOPP-5, 2). È stato dimostrato che SPOPP-3 (1), ma non SPOPP-5 (2), possiede attività antiproliferativa contro un pannello di 18 linee cellulari tumorali umane con valori IC50 compresi tra 0,63 e 13 µM. L'analisi della citometria a flusso ha rivelato che SPOPP-3 (1) era in grado di arrestare il ciclo cellulare nella fase G2/M nelle cellule tumorali umane SW480. L'analisi Western blot ha ulteriormente confermato che l'arresto del ciclo cellulare è nella fase M. Inoltre, è stato dimostrato che SPOPP-3 (1) induce apoptosi, necrosi e danni al DNA, nonché interrompe il posizionamento del fuso mitotico nelle cellule SW480. Questi risultati giustificano ulteriori indagini su SPOPP-3 (1) come nuovo agente antitumorale, in particolare per la sua potenziale capacità di sensibilizzare le cellule tumorali per la morte cellulare indotta dalle radiazioni, migliorare l'immunoterapia antitumorale, superare la resistenza ai farmaci correlata all'apoptosi e per un possibile utilizzo nei trattamenti sintetici letali contro il cancro.

L’uso di sostanze chimiche e radiazioni per indurre danni al DNA è il metodo più comunemente utilizzato per la terapia del cancro. Recentemente, c'è un crescente interesse nella manipolazione del ciclo cellulare per indurre la catastrofe mitotica come nuova strategia terapeutica antitumorale1,2,3,4,5. La catastrofe mitotica è caratterizzata da cellule che normalmente verrebbero arrestate nella fase G2/M a causa di un danno nel DNA o nel fuso mitotico, ma procedono falsamente alla mitosi a causa di punti di controllo del ciclo cellulare difettosi6. Il risultato finale è la senescenza o la morte cellulare tramite apoptosi, necrosi o autofagia7. Questa strategia si basa sull’uso di agenti dannosi per il DNA o di radiazioni in combinazione con inibitori del checkpoint del ciclo cellulare. Infatti, diversi inibitori del checkpoint di fase G2/M1,2,3,4,5, incluso l'irinotecan, un farmaco chemioterapico attualmente utilizzato per il cancro del colon-retto metastatico, hanno mostrato il potenziale di sensibilizzare le cellule tumorali alle radiazioni ionizzanti. Pertanto, la scoperta di nuovi composti che provocano l'arresto del ciclo cellulare G2/M rimane un'area importante della ricerca sul cancro8,9,10.

Attualmente sono pochi i derivati ​​della dispiropiperazina biologicamente attivi conosciuti. Uno dei quali è il cloruro di prospidium. Questo composto, noto anche come prospidina, ha proprietà citostatiche, antinfiammatorie e immunosoppressive11,12,13. È stato classificato come composto antineoplastico in base alla sua capacità di inibire la mitogenesi delle cellule T e B durante la trasformazione linfoblastica11 e di ridurre i volumi tumorali dei tumori mammari indotti da agenti cancerogeni nei ratti12. Attualmente il prospidium cloruro viene utilizzato come farmaco antireumatico nell'artrite reumatoide refrattaria14.

Nonostante precedenti segnalazioni di composti biologicamente attivi della dispiropiperazina, altri derivati ​​chimici non sono stati sufficientemente esplorati. Qui riportiamo per la prima volta l'attività antiproliferativa della spiro[2′,3]-bis(acenaftene-1′-one)peridrodipirrolo-[1,2-a:1,2-d]-pirazina (SPOPP -3, 1), un derivato della dispiropiperazina precedentemente sintetizzato. SPOPP-3 (1) ha attività antiproliferativa contro un gruppo di linee cellulari tumorali umane ed è in grado di arrestare il ciclo cellulare nella fase G2/M e di indurre apoptosi, necrosi e danni al DNA, nonché di interrompere il posizionamento del fuso mitotico.

Un recente rapporto ha dimostrato la sintesi di due derivati ​​della dispiropiperazina, spiro[2′,3]-bis(acenaftene-1′-one)peridrodipirrolo-[1,2-a:1,2-d]-pirazina (qui indicato come SPOPP-3, 1) e spiro[2′,5]-bis(acenaftene-1′-one)peridrodipirrolo-[1,2-a:1,2-d]-pirazina, attraverso una reazione di cicloaddizione dell'azometina ilide utilizzando acenaftenechinone (AcQ) e l-prolina come substrati15. Abbiamo eseguito una reazione simile con lievi modifiche come descritto in "Materiali e metodi" per ottenere SPOPP-3 (1) (Fig. 1). Sorprendentemente, abbiamo ottenuto anche una piccola quantità di spiro[2′,5′]-bis(acenaftene-1′-one)peridrodipirrolo-[1,2-a:1,2-d]-pirazina (qui indicato come SPOPP -5, 2) (Fig. 1 e Figure supplementari S2, S3, S6–S11), un isomero che non è stato precedentemente isolato a causa del suo percorso di formazione sfavorevole previsto15,16. Qui, riportiamo per la prima volta la purezza (Figura complementare S2) e la struttura di SPOPP-5 (2) come determinato da FTIR (Figura supplementare S3), NMR (Fig. supplementari S6-S10) e raggi X analisi di diffrazione (Figura complementare S11).