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Nature Communications volume 13, numero articolo: 6909 (2022) Citare questo articolo

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L’emergere di isolati di Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina evidenzia l’urgente necessità di sviluppare più antibiotici. ClpP è una proteasi altamente conservata regolata dalle ATPasi nei batteri e nei mitocondri. L'attivazione aberrante del ClpP batterico è un metodo alternativo per scoprire gli antibiotici, mentre rimane difficile sviluppare attivatori selettivi del ClpP dello Staphylococcus aureus che possano evitare di disturbare le funzioni del ClpP dell'Homo sapiens. Qui, utilizziamo un design basato sulla struttura per identificare (R) e (S)-ZG197 come attivatori ClpP di Staphylococcus aureus altamente selettivi. Gli elementi strutturali chiave in Homo sapiens ClpP, in particolare W146 e la sua azione congiunta con il motivo C-terminale, contribuiscono in modo significativo alla discriminazione degli attivatori. I nostri attivatori selettivi mostrano ampie proprietà antibiotiche nei confronti di una serie di ceppi stafilococcici multiresistenti in vitro e dimostrano una promettente efficacia antibiotica nei modelli di infezione cutanea di pesce zebra e murini. I nostri risultati indicano che gli attivatori specie-specifici di Staphylococcus aureus ClpP sono agenti terapeutici interessanti per il trattamento delle infezioni da stafilococco.

Lo Staphylococcus aureus (S. aureus) colonizza la pelle e le narici umane e causa spesso malattie invasive e potenzialmente letali1. Lo S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) è responsabile di molte infezioni contratte in ospedale, tra cui infezioni del sito chirurgico, batteriemia e sepsi2. L'MRSA ha acquisito resistenza multifarmaco contro molti antibiotici, tra cui β-lattamici, cefalosporine, fluorochinoloni, aminoglicosidi, tetracicline, macrolidi e trimetoprim-sulfametossazolo3. A causa di questa resistenza, la profilassi antibiotica delle infezioni da MRSA spesso provoca malattie nosocomiali come l’infezione da Clostridium difficile4. Considerata la diminuzione dell’offerta di potenti antibiotici, è sempre più importante sviluppare nuovi metodi di trattamento delle infezioni da MRSA multiresistenti5. A tal fine, è urgentemente necessario sviluppare agenti antistafilococcici, in particolare quelli con una diversa modalità di azione, per fornire futuri trattamenti per le infezioni da MRSA6,7,8,9,10,11.

La proteasi caseinolitica P (ClpP) è una proteasi altamente conservata regolata dalle ATPasi nei batteri e nei mitocondri umani e svolge un ruolo importante nel controllo della qualità delle proteine ​​regolando e degradando le proteine ​​mal ripiegate o danneggiate12,13. Nei batteri, ClpP è responsabile della modulazione dell'espressione di fattori di virulenza, della resistenza agli antibiotici e della formazione di biofilm e persistenti14,15,16,17. Allo stesso modo, l’Homo sapiens ClpP (HsClpP), che si trova nei mitocondri, è una proteasi chiave che regola l’omeostasi delle proteine ​​mitocondriali. Queste proteine ​​sono coinvolte principalmente nei complessi della catena respiratoria18. L'espressione disregolata o la distribuzione tissutale di HsClpP è fortemente associata a malattie, come il cancro e i disturbi neurologici19,20.

La disfunzione di ClpP da parte di attivatori di piccole molecole è stata recentemente dimostrata come un possibile metodo per scoprire farmaci antibatterici e antitumorali21. Sorprendentemente, gli acildepsipeptidi (ADEP) sono stati identificati come una classe di antibiotici promettente, che rivela che il ClpP batterico è un possibile bersaglio di farmaci antibiotici22,23. Questi attivatori naturali commutano allostericamente il ClpP (SaClpP) di S. aureus in uno stato di guadagno di funzione per degradare più proteine ​​essenziali, come la Z filamentosa sensibile alla temperatura (SaFtsZ), che inibisce la divisione cellulare e alla fine porta alla morte delle cellule batteriche24 ,25. Inoltre, l’ADEP 4 sopprime la crescita dei batteri persistenti ed eradica l’infezione cronica del biofilm quando combinato con gli antibiotici in commercio23, indicando che l’applicazione terapeutica degli ADEP può essere utilizzata nella terapia combinata. Tuttavia, i problemi di instabilità chimica degli analoghi dell’ADEP potrebbero limitare in modo significativo le applicazioni della scoperta di farmaci antibiotici26. La scoperta degli ADEP come attivatori batterici del ClpP ha ispirato studi sull'HsClpP. L'attivazione aberrante dell'attività della proteasi HsClpP degrada significativamente più proteine ​​nel complesso della catena respiratoria, esercitando effetti antitumorali27. Da notare che ADEP-28, un analogo di ADEP 4, ha dimostrato di attivare HsClpP e indurre effetti citotossici attivando l'apoptosi intrinseca, dipendente dalla caspasi28. Inoltre, l'imipridone ONC201 e ONC212 attivano la proteasi HsClpP e facilitano la proteolisi mediata da ClpP, con conseguente letalità delle cellule tumorali27,29. ONC212 funziona anche come un antibiotico, che attiva i ClpP di Escherichia coli, Bacillus subtilis e S. aureus nei test biochimici e genetici e infine sopprime la proliferazione delle cellule batteriche30. Recentemente, abbiamo scoperto che ONC212 e ADEP 4 disregolano XooClpP per degradare XooFtsZ, il che suggerisce una strategia promettente per il trattamento delle malattie della peronospora fogliare31. Anche altri attivatori, come gli analoghi della bengamide e gli attivatori delle proteasi autocompartimentalizzanti (ACP), mostrano determinate attività su ClpP32,33,34. Tuttavia, ad oggi, non esiste un attivatore specie-specifico per la proteasi SaClpP.