Copolimeri vinilici con degradazione idrolitica più rapida rispetto ai poliesteri alifatici e temperature critiche superiori della soluzione regolabili

Nature Communications volume 13, numero articolo: 2873 (2022) Citare questo articolo

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I polimeri vinilici sono al centro di un'intensa ricerca per la loro facilità di sintesi e la possibilità di realizzare materiali ben definiti e funzionali. Tuttavia, la loro non degradabilità porta a problemi ambientali e limita il loro utilizzo nelle applicazioni biomediche, consentendo ai poliesteri alifatici di essere ancora considerati il gold standard. La polimerizzazione radicale con apertura dell'anello degli acetali chetenici ciclici è considerata l'approccio più promettente per conferire degradabilità ai polimeri vinilici. Tuttavia, questi materiali presentano ancora una scarsa degradazione idrolitica e quindi non possono ancora competere con i poliesteri tradizionali. Qui mostriamo che un semplice sistema di copolimerizzazione basato su acrilammide e acetali di chetene ciclico porta a copolimeri ben definiti e citocompatibili con una degradazione idrolitica più rapida rispetto a quella del polilattide e del poli(lattide-co-glicolide). Inoltre, modificando la natura del chetene acetale ciclico, i copolimeri possono essere solubili in acqua o possono presentare temperature critiche superiori regolabili della soluzione rilevanti per il rilascio del farmaco innescato da una lieve ipertermia. I copolimeri diblocco anfifilici derivanti da questo sistema possono anche essere formulati in nanoparticelle degradabili e termosensibili mediante un processo di nanoprecipitazione composta esclusivamente da acqua.

I polimeri vinilici sono materiali attraenti grazie alla loro facilità di sintesi e alla loro ampia diversità in termini di architetture, composizioni e funzionalità, soprattutto dopo l’avvento della polimerizzazione radicalica a disattivazione reversibile (RDRP)1,2,3. Tuttavia, non sono degradabili a causa della loro struttura portante in carbonio, che crea problemi ambientali e limita fortemente il loro utilizzo per applicazioni biomediche. Pertanto, i poliesteri alifatici rappresentano ancora il gold standard, soprattutto per le applicazioni biomediche, data la loro biocompatibilità e degradabilità. Tuttavia, la possibilità di funzionalizzarli facilmente e di ottimizzarne la struttura e la composizione per ottenere materiali avanzati è piuttosto limitata. Di conseguenza, combinare i vantaggi di entrambe le famiglie di polimeri per produrre materiali degradabili di prossima generazione è ancora un’esigenza non soddisfatta.

In questo contesto, sono stati fatti molti sforzi per sintetizzare polimeri vinilici degradabili4. Uno degli approcci più potenti si basa sull'introduzione di gruppi esterei nella struttura polimerica mediante polimerizzazione con apertura radicalica dell'anello (rROP) di acetali di chetene ciclico (CKA)5,6. Tra questi, il 2-metilene-1,3-diossepane (MDO), il 5,6-benzo-2-metilene-1,3-diossepane (BMDO) o il 2-metilene-4-fenil-1,3-diossolano (MPDL ) sono di gran lunga quelli più utilizzati7,8. Ad esempio, la copolimerizzazione di comuni monomeri vinilici con CKA mediante polimerizzazione a radicali liberi convenzionale o RDRP ha ricevuto un'enorme attenzione8 per progettare materiali degradabili per applicazioni nella somministrazione di farmaci9,10,11, tecnologie antibiofouling marine12,13,14, trasfezione di geni/DNA15, tessuti ingegneria16 e altri17,18.

Tuttavia, nonostante le promettenti prove di concetto, la scarsa degradazione idrolitica dei copolimeri contenenti CKA in condizioni fisiologiche rimane una limitazione significativa. Infatti, anche se la loro degradazione idrolitica in condizioni accelerate è rapida, la loro degradazione in condizioni fisiologiche richiede solitamente da diversi mesi a un anno per ottenere una diminuzione di almeno il 50% della massa molare, anche con oligo(glicole etilenico) metil etere metacrilato (OEGMA ) come principale monomero vinilico19,20,21, il che potrebbe risultare problematico per alcune applicazioni (biologiche). Pertanto, tali materiali non possono ancora competere con i poliesteri più popolari come l’acido poli(lattico-co-glicolico) (PLGA) o anche il poli(acido lattico) (PLA). Anche la loro degradazione enzimatica è molto limitata poiché solo i copolimeri comprendenti unità MDO simili al policaprolattone (PCL) hanno mostrato una degradazione significativa in presenza di enzimi specifici (ad esempio lipasi)21, mentre l'ingombrante anello aromatico e/o l'idrofobicità troppo elevata di BMDO e Gli MPDL ostacolano drasticamente l'accesso agli enzimi20,22. Inoltre, per la progettazione di materiali con proprietà fisico-chimiche avanzate, di autoassemblaggio o di risposta agli stimoli8, il CKA viene spesso utilizzato almeno come terzo comonomero e per un unico obiettivo; che conferisce degradabilità. Ciò rende la sintesi più complessa e, a causa dell'elevata idrofobicità dei CKA e/o delle reazioni collaterali durante le polimerizzazioni, spesso ha un impatto dannoso sulle proprietà target (ad esempio, la solubilità dei copolimeri idrosolubili11, la stabilità colloidale e la distribuzione delle dimensioni delle particelle di nanoparticelle23, reattività agli stimoli dei materiali24,25). Pertanto, consentire alla CKA di combinare due diverse proprietà sarebbe un progresso importante.

86% open BMDO, as assessed by 1H NMR and SEC, together with better control (Đ = 1.3 vs 1.9) when starting from a P(AAm-co-BMDO) macro-RAFT agent (P21) (Supplementary Figs. 34 and 35). As observed by transmittance measurements (Supplementary Table 4), both copolymers successfully maintained their UCST properties with a little shift of the Tcp values toward lower values close to ambient temperature (Tcp ~17–20 °C) in comparison with a similar P(AAm-co-BMDO) copolymer (P14). This is likely due to the influence of the water-soluble POEGMA block, as already seen with other systems44. Interestingly, the presence of the POEGMA block also conferred an LCST transition to the copolymer at ~73 °C (Fig. 8b), and the three different solubility states can be reversibly reached upon temperature oscillation (Supplementary Movie 1)./p> UCST) into an aqueous solution at 5 °C (T < UCST) under stirring (Supplementary Fig. 36). This nanoprecipitation procedure can therefore operate entirely in water, which is very advantageous compared to the classical nanoprecipitation technique that requires the use of a water-miscible organic solvent (e.g., acetone, tetrahydrofuran (THF), etc.), whose removal may often be incomplete. DLS measurements revealed that well-defined nanoparticles were obtained in both cases with average diameters of ~200 nm and narrow particle size distributions (Supplementary Table 4). The nanoparticles’ formation and colloidal characteristics were shown to be reversible upon oscillating the temperature between 5 °C (insoluble state, T < UCST, nanoparticles with P(AAm-co-BMDO) core), 40 °C (soluble state, UCST < T < LCST) and 85 °C (insoluble state, T > LCST, nanoparticles with POEGMA core) up to at least three consecutive cycles (Fig. 8c, d and Supplementary Figs. 37 and 38), thus leading to degradable, doubly thermosensitive47,48 copolymer nanoparticles. These variations in number-, intensity- and volume-average diameters (Supplementary Figs. 37 and 38), confirmed the different transitions observed by UV measurements. Transmission electron microscopy (TEM) analysis confirmed the formation of spherical and narrowly dispersed nanoparticles (Fig. 8e and Supplementary Figs. 39 and 40), exhibiting diameters in the 60-80 nm range, which correspond to the diameters in the dry state./p>> UCST) at a constant rate of 1 °C min−1 followed by reheating the solution back to the starting temperature at the same rate. The inflection point of the transmittance curve was considered as the UCST cloud point. It was graphically determined by the maximum of the first derivative of the cooling/heating curves. Data were collected with Winlab 6.0.3.0730 software and processed with Data Processor and Viewer (DPV) 1.00.100.0010 software./p>> UCST and the solution was equilibrated at each temperature for 60 s prior to the measurements. The inflection point of the intensity average diameters curve was considered the cloud point (UCST). It was graphically determined by the maximum of the first derivative of the cooling/heating curves. Data were processed with Malvern-Zetasizer 7.12 software./p> UCST on a glass microscope slide prior to examination. Data were collected and processed with RS Image V1.9.2 software./p>

UCST). Then, 1.0 mL of the copolymer solution was injected dropwise into a 20 mL glass vial prefilled with 5 mL of deionized water prefiltered over non-sterile hydrophilic 0.22 µm PES filters containing 0.1 wt.% Pluronic F68 under constant stirring (500 rpm) at 5 °C (T < UCST)./p>

3.0.CO;2-M" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1521-3773%2820010618%2940%3A12%3C2328%3A%3AAID-ANIE2328%3E3.0.CO%3B2-M" aria-label="Article reference 47" data-doi="10.1002/1521-3773(20010618)40:123.0.CO;2-M"Article CAS Google Scholar /p>