Atomo

Negli ultimi anni, la chimica a flusso continuo si è evoluta in una potente piattaforma per l’assemblaggio molecolare che sta avendo un impatto sulla chimica organica di sintesi. A differenza del metodo batch convenzionale, le trasformazioni chimiche vengono eseguite in reattori a flusso di piccolo diametro in condizioni rigorosamente controllate. La piccola scala caratteristica dei reattori a flusso e quindi l'elevato rapporto superficie-volume consentono una miscelazione efficiente, eccellenti prestazioni di trasferimento di calore e massa e una distribuzione ristretta del tempo di residenza. Ciò consente di eseguire reazioni quasi alla cinetica di reazione intrinseca, garantendo così un migliore controllo della selettività della reazione, una maggiore efficienza e un migliore profilo di sicurezza rispetto ai relativi processi batch. Inoltre, il basso volume di inventario combinato con il fatto che la reazione si risolve lungo la lunghezza del canale di reazione ha dato origine a una nuova piattaforma in grado di gestire materiali pericolosi/tossici, reagenti sensibili e intermedi instabili, aprendo un nuovo scenario per la valutazione nuove trasformazioni chimiche e percorsi sintetici difficili (o addirittura impossibili) da realizzare in modalità batch. Pertanto, recentemente si è verificata una tendenza crescente nelle industrie della chimica fine e farmaceutica verso la chimica a flusso continuo al fine di sviluppare processi chimici più efficienti, più sicuri e più sostenibili, in cui domina ancora l’approccio sintetico batch, ad alta intensità di manodopera/risorse e inefficiente, e l’impatto ambientale. gli impatti sono stati maggiori rispetto ad altri settori.

Il diclofenac sodico [(1) nella Figura 1] è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) della classe dell'acido fenilacetico ampiamente utilizzato nel trattamento delle malattie dolorose e infiammatorie di origine reumatica e di certa origine non reumatica grazie alla sua azione rapida ed efficace assorbimento, effetto potente, effetti collaterali limitati, piccole differenze individuali e breve emivita di eliminazione. Inibisce la biosintesi dei prostanoidi che causano infiammazione, dolore e piressia nel corpo legandosi sia agli enzimi cicloossigenasi-1 (COX-1) che a quelli cicloossigenasi-2 (COX-2). È disponibile in diverse forme di somministrazione che possono essere somministrate per via orale, rettale o intramuscolare. Il farmaco è stato inserito in 74 elenchi nazionali di farmaci essenziali ed è classificato come l'ottavo farmaco più venduto al mondo. Sebbene siano state sviluppate diverse vie sintetiche per la preparazione del diclofenac sodico sin dalla sua prima sintesi da parte di Alfred Sallmann e Rudolf Pfister della Ciba-Geigy AG (Svizzera, ora Novartis AG) nel 1965, l'attuale metodo industriale per la sintesi impiega 2,6- dicloro-N-difenilanilina [(4) nella Figura 1] come intermedio chiave, poiché la sensibile idrolisi ammidica dell'idrossiacetildifenilammina (da 3 a 4) nel riarrangiamento Smiles della fenossiacetammide (da 2 a 3) è inevitabile nel processo batch (Schema 1 ). Quindi questo porta all'adozione del riarrangiamento di Smiles one-pot di 2 e dell'idrolisi di 3 per formare 4 nell'approccio batch convenzionale (Schema 1). Questo è efficace, tuttavia, l'idrolisi ammidica di 3 rimuove un'unità C2 come rifiuto sotto forma di sale sodico dell'acido 2-idrossiacetico e, successivamente, è necessario introdurre nuovamente un nuovo gruppo C2 utilizzando cloroacetil cloruro altamente corrosivo e tossico. Di conseguenza, l’inevitabile idrolisi dell’ammide è un passaggio aggiuntivo in questo tradizionale processo batch che non solo causa sprechi e riduce l’efficienza, ma porta anche a operazioni laboriose e ingombranti.

In questo contesto, il gruppo di Fener Chen del dipartimento di chimica dell'Università di Fudan, in Cina, ha sviluppato una sintesi a flusso continuo in sei fasi di diclofenac sodico da anilina e acido cloroacetico disponibili in commercio (Schema 2). È stata ottenuta una nuova eterificazione a cascata/riarrangiamento di Smiles, in cui la 2-cloro-N-fenilacetammide risultante [(7) nella Figura 2] e il 2,6-diclorofenolo vengono convertiti in un'idrossiacetildifenilammina (3) direttamente in un reattore a flusso senza la formazione di 2,6-dicloro-N-difenilanilina 4, difficile da ottenere con il metodo batch convenzionale. La sensibile idrolisi ammidica dell'idrossiacetildifenilammina (3) è stata perfettamente contenuta in condizioni di flusso controllate con precisione, evitando così la generazione di uguali equivalenti di rifiuti di sale sodico dell'acido 2-idrossiacetico. Evidentemente, questo elimina ulteriormente la necessità di introdurre nuovamente l’unità C2, richiesta nell’attuale approccio industriale batch. Una clorurazione, seguita da una ciclizzazione e idrolisi intramolecolare di Friedel-Crafts ha quindi fornito il prodotto desiderato. La sintesi ottimizzata ha fornito una resa isolata complessiva del 63% con un tempo di residenza totale di 205 minuti. Rispetto alla tradizionale sintesi batch, le caratteristiche principali di questo approccio di flusso alla sintesi del diclofenac sodico sono l'elevata economia atomica e temporale, la migliore sostenibilità e le operazioni semplici. L'approccio a flusso continuo rappresenta un processo più ecologico e sostenibile per la sua sintesi, che coinvolge solo materiali e reagenti semplici, a basso costo e facilmente disponibili (Figura 3).