Accesso generale ai cubani come bioisosteri del benzene

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La sostituzione degli anelli benzenici con bioisosteri ibridati sp3 nei candidati farmaci generalmente migliora le proprietà farmacocinetiche pur mantenendo l'attività biologica1,2,3,4,5. Strutture rigide e tese come il biciclo[1.1.1]pentano e il cubano sono particolarmente adatte poiché la deformazione dell'anello conferisce un'elevata forza di legame e quindi stabilità metabolica ai loro legami C – H. Il cubano è il bioisostere ideale in quanto fornisce la corrispondenza geometrica più vicina al benzene6,7. Attualmente, tuttavia, tutti i cubani nella progettazione dei farmaci, come quasi tutti i bioisosteri del benzene, agiscono esclusivamente come sostituti degli anelli benzenici mono o para sostituiti1,2,3,4,5,6,7. Ciò è dovuto alla difficoltà di accesso ai precursori cubani 1,3 e 1,2-disostituiti. L'adozione del cubano nella progettazione dei farmaci è stata ulteriormente ostacolata dalla scarsa compatibilità delle reazioni di accoppiamento incrociato con lo scaffold cubano, a causa di un'isomerizzazione di valenza catalizzata da metalli concorrenti8,9,10,11. Qui riportiamo percorsi opportuni per i blocchi costitutivi del cubano 1,3 e 1,2-disostituiti utilizzando rispettivamente un conveniente precursore del ciclobutadiene e una reazione fotolitica di carbossilazione C – H. Inoltre, sfruttiamo la lenta aggiunta ossidativa e la rapida eliminazione riduttiva del rame per sviluppare protocolli di accoppiamento incrociato C–N, C–C(sp3), C–C(sp2) e C–CF312,13. La nostra ricerca consente una facile elaborazione di tutti gli isomeri del cubano in candidati farmaci, consentendo così la sostituzione bioisosterica ideale dei benzeni orto, meta e para-sostituiti.

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