L'inibizione farmacologica dell'HDAC6 migliora i fenotipi muscolari nella distrofina
Nature Communications volume 13, numero articolo: 7108 (2022) Citare questo articolo
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L'assenza di distrofina nella distrofia muscolare di Duchenne distrugge il complesso glicoproteico associato alla distrofina con conseguente fragilità e atrofia delle fibre muscolari scheletriche, associate a fibrosi e disorganizzazione dei microtubuli e delle giunzioni neuromuscolari. Recentemente è stato dimostrato che la specifica istone citoplasmatica deacetilasi 6 (HDAC6) regola la distribuzione dei recettori dell'acetilcolina e l'atrofia muscolare. Qui, riportiamo che la somministrazione dell'inibitore selettivo HDAC6 tubastatina A nella distrofia muscolare di Duchenne, modello murino mdx aumenta la forza muscolare, migliora i microtubuli, la giunzione neuromuscolare e l'organizzazione del complesso glicoproteico associato alla distrofina e riduce l'atrofia muscolare e la fibrosi. È interessante notare che abbiamo scoperto che gli effetti benefici dell'inibizione dell'HDAC6 comportano la downregulation della segnalazione beta del fattore di crescita trasformante. Aumentando l'acetilazione di Smad3 nel citoplasma, l'inibizione di HDAC6 riduce la fosforilazione di Smad2/3, la traslocazione nucleare e l'attività trascrizionale. Questi risultati forniscono prove in vivo che Smad3 è un nuovo bersaglio di HDAC6 e implicano HDAC6 come potenziale bersaglio terapeutico nella distrofia muscolare di Duchenne.
La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia neuromuscolare recessiva legata all'X che colpisce circa 1 neonato maschio su 3500 in tutto il mondo ed è la forma più comune e fatale di distrofia muscolare1,2. I pazienti affetti da DMD manifestano i primi sintomi clinici tra i 3 e i 4 anni di età e diventano dipendenti dalla sedia a rotelle tra i 7 e i 13 anni. Il periodo di deambulazione può essere prolungato in molti ragazzi affetti da DMD con l’inizio precoce del trattamento con steroidi. Lo stadio terminale della malattia inizia quando i pazienti necessitano di ventilazione assistita all'età di 20 anni e di solito muoiono nella terza o quarta decade a causa di insufficienza respiratoria o cardiaca3,4,5,6,7. La DMD deriva da mutazioni nel gene della distrofina che causano la sintesi di distrofina non funzionale o la sua totale assenza. La distrofina è un componente fondamentale del complesso glicoproteico associato alla distrofina (DGC) nel muscolo8. La DGC è una struttura che si estende sul sarcolemma e forma un collegamento meccanico tra il citoscheletro interno e la matrice extracellulare attraverso l'associazione della distrofina rispettivamente con i citoscheletri di actina e microtubuli e il legame del distroglicano con la laminina nella lamina basale9,10. Durante la contrazione muscolare, il DGC agisce come ammortizzatore molecolare e stabilizza la membrana plasmatica11,12. La perdita di distrofina è associata alla perdita del DGC e ne consegue il deterioramento e la degenerazione muscolare, impedendo così al DGC di esercitare le sue funzioni. Ciò rende le fibre muscolari più suscettibili al danno di membrana indotto dalla contrazione che porta alla morte cellulare13,14,15,16. Questo processo patologico è accompagnato da infiammazione e fibrosi che contribuiscono all'atrofia muscolare e alla perdita di funzione17,18,19,20,21.
Nonostante gli enormi sforzi di ricerca, non è ancora disponibile alcuna cura per i pazienti affetti da DMD. Strategie terapeutiche basate sui geni, come lo skipping dell'esone, la soppressione dei codoni di stop, il rilascio di mini-distrofina mediato dal virus adeno-associato (AAV) o l'editing genetico CRISPR/Cas9 sono attualmente oggetto di studio per il trattamento della DMD22,23. Parallelamente si stanno sviluppando anche trattamenti farmacologici24,25,26,27. Tali approcci agiscono su specifici percorsi di segnalazione ed eventi cellulari, compresi quelli che possono causare una sovraregolazione dell'utrofina A28,29,30. Ciononostante, i glucocorticoidi rappresentano ancora la terapia gold standard, agendo principalmente come farmaci antinfiammatori31. Con l’uso di steroidi e cure multidisciplinari, in particolare la ventilazione meccanica, l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da DMD è stata notevolmente estesa e gli individui affetti possono ora raggiungere i 30-40 anni di età.